Леонова Марина Васильевна
Доктор медицинских наук, профессор, клинический фармаколог.
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным бактериальным инфекциям во всем мире. Высокая частота встречаемости у женщин, в том числе беременных во многом объясняет особое внимание практикующего акушера-гинеколога к данной проблеме.
На протяжении многих лет наиболее распространенным уропатогеном (>90%), вызывающим инфекцию мочевыводящих путей, является Escherichia сoli, и лечение направлено на эрадикацию ее и других возможных возбудителей.
О проблемах лечения ИМП, а также о механизме действия и месте фосфомицина в повседневной практике мы поговорили с Мариной Васильевной Леоновой
— Марина Васильевна, чем обусловлен неослабевающий интерес к фосфомицину?
— Фосфомицин применяется однократной дозой, что очень удобно. Однократно принятый антибиотик достигает очень высокой концентрации в мочевых путях, успешно убивая наиболее распространенные уропатогены, в том числе с развитой резистентностью. Ведь антибиотикорезистентность к ранее применяемым препаратам, таким как триметоприм и ампициллин, в настоящее время нередко превышает 30–50%, а фосфомицин, несмотря на многолетнее применение, сохраняет высокую эффективность.
— Расскажите пожалуйста о механизме его действия.
— Фосфомицин – бактерицидный антибиотик. Он обладает уникальным механизмом действия, ингибирующим синтез клеточной стенки бактерий на начальном цитоплазматическом этапе биосинтеза пептидогликана, блокируя фермент MurA и приводя к лизису и гибели бактериальных клеток. Фосфомицин ковалентно связывается с тиоловой группой в активном сайте фермента MurA и инактивирует его. Это ингибирующее действие происходит на более ранней стадии, чем действие β-лактамов или гликопептидов.
— В отношении каких микроорганизмов фосфомицин наиболее активен?
— Фосфомицин проявляет высокую бактерицидную активность in vitro в отношении часто встречающихся бактерий, связанных с ИМП, включая изоляты E. сoli (в том числе штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра – БЛРС) и большинство штаммов Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium (независимо от устойчивости к ванкомицину), Staphylococcus aureus (независимо от устойчивости к метициллину), чувствительность которых к фосфомицину остается относительно стабильной длительный период. Показано, что фосфомицин проникает внутрь клеток и способствует уничтожению бактерий в экспериментах на клеточных линиях, что характеризует внутриклеточную бактерицидную активность препарата.
— Как показывает себя фосфомицин в клиническом применении?
— Фосфомицин успешно применялся для лечения ИМП в течение длительного времени, несмотря на рост резистентности к другим антибиотикам, что сделало его препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных возбудителями со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Многие факторы способствовали сохранению антибактериальной активности фосфомицина, включая использование однократной дозы, ограниченное применение только для мочевой инфекции, очень высокие и устойчивые концентрации в моче, которые быстро убивают бактерии, уменьшая возможность селекции мутантов.
— Расскажите пожалуйста об особенностях фармакодинамики и фармакокинетики препарата.
— При инфекциях мочевых путей 93–99% фосфомицина выводится в неизмененном виде с мочой и практически не связывается с белками плазмы, широко распределяясь в почечной паренхиме и мочевом пузыре. Однократный прием 3 г препарата создает очень высокие концентрации в моче, подавляющие резистентность или предотвращающие мутации бактерий. Высокие концентрации препарата в моче и тканях мочевого пузыря сохраняются в течение 1–2 дней, что достаточно для элиминации большинства распространенных уропатогенов.
— Действует ли препарат на биопленки?
— Как известно, E. сoli может длительно находиться и персистировать в МП за счет образования биопленки. Биопленки представляют собой структурированное сообщество бактериальных клеток, встроенных во внеклеточный полимерный матрикс собственного производства, которые помогают бактериям прикрепляться к уроэпителиальным клеткам и служат резервуаром лекарственной устойчивости. В нескольких экспериментальных исследованиях in vitro и на моделях инфекции биопленки показано, что использование фосфомицина как монопрепарата или в комбинации с другими антибиотиками уменьшало количество и уничтожало клинически значимые бактерии из биопленок, а также приводило к модификации структуры (плотности, многослойности и пр.) биопленки. То есть мы можем уверенно говорить о том, что фосфомицин демонстрирует эффективность подавления главного уропатогена E. сoli как в планктонном состоянии, так и в биопленках, а также проявляет способность к изменению свойств биопленок, что может иметь важное клиническое значение и преимущество перед другими антибиотиками.
— Какие клинические данные накоплены по фосфомицину?
— Большинство клинических данных по эффективности фосфомицина относятся к лечению или профилактике инфекций нижних МП – цистита. Текущие руководства рекомендуют применять фосфомицин для лечения пациенток с неосложненным циститом (НЦ). Уже первый метаанализ 27 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с применением однократной дозы 3 г фосфомицина у небеременных и беременных женщин с циститом не выявил различий с антибиотиками сравнения (хинолонами, β-лактамами, аминогликозидами, нитрофурантоином, сульфаниламидами) ни по клиническому, ни по микробиологическому излечению. Фосфомицин не показал существенных различий в комплексном анализе микробиологического рецидива и микробиологической реинфекции с препаратами сравнения. В связи с этим, учитывая растущую устойчивость к противомикробным препаратам, в 2011 г. группой экспертов в «Международное руководство по клинической практике для лечения острого неосложненного цистита и пиелонефрита у женщин» для терапии острого НЦ у женщин добавлен фосфомицин (3 г в разовой дозе) как антибиотик 1-й линии из-за минимальной резистентности и хорошей переносимости с уровнем рекомендации АI и наравне с нитрофурантоином.
Важно, что и спустя 10 лет эффективность применения фосфомицина для лечения НЦ у женщин продолжает оцениваться в новых метаанализах современных РКИ. Так, по результатам метаанализа T. Cai с соавт. (2020 г.), объединившего 15 РКИ с участием 2295 женщин с острым НЦ, не обнаружено различий по частоте клинического разрешения и микробиологической эрадикации с другими антибиотиками в группах сравнения.
— Марина Васильевна, а как показал себя фосфомицин при сниженной функции почек?
— Да, при анализе данных часто исключают пациентов с нарушенной функцией почек (ФП), поэтому до настоящего времени получено ограниченное количество данных и обоснований для выбора антибиотикотерапии цистита у пациентов с нарушением ФП. В рамках крупного когортного исследования, проведенного в Голландии в общей врачебной практике за период с 2013 по 2019 г., проведена оценка влияния ФП на возникновение клинической недостаточности при применении фосфомицина и нитрофурантоина для лечения цистита. Для анализа в соответствии с критериями включения/исключения произведена выборка данных 21 891 пациента с 42 473 эпизодами ИМП, из которых 73% НЦ. По результатам анализа частота неуспеха лечения в группе приема фосфомицина составила 16%, тогда как в группе приема нитрофурантоина – 23,3%, что показало достоверное снижение риска неудачного лечения на фоне приема фосфомицина против нитрофурантоина. Кроме того, расчет относительного риска неудач лечения на каждые 10 мл/мин показал отсутствие влияния при приеме фосфомицина, но достоверное увеличение риска при приеме нитрофурантоина. Таким образом, нарушение ФП снижает эффективность действия нитрофурантоина для лечения цистита, что может иметь клинически значимые последствия для пациента. Вместе с тем фосфомицин может быть более эффективным при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. Эти данные следует учитывать при принятии клинического решения о лечении цистита.
— Марина Васильевна, что бы вы сказали нашим читателям в заключении?
— Уважаемые коллеги, переоценка «забытых» антибиотиков, таких как фосфомицин, для лечения ИМП является одной из стратегий, предлагаемых для борьбы с бременем устойчивости к противомикробным препаратам. Фосфомицин – один из старых низкомолекулярных бактерицидных антибиотиков широкого спектра действия с активностью в отношении ряда бактерий. Как показано в последние годы, фосфомицин обладает активностью против широкого спектра уропатогенов с МЛУ, что создает серьезные обоснования к его применению для лечения инфекций мочеполового тракта. Получены новые данные по активности фосфомицина в борьбе против биопленок, образованных уропатогенами, и ассоциированных с биопленкой штаммов бактерий с МЛУ. Фосфомицин одобрен для использования в европейских странах и России в виде однократной дозы 3 г для лечения НИМП у женщин, особенно вызванных инфекцией E. сoli. Разработаны схемы применения фосфомицина в виде многократных доз через двухдневные интервалы для лечения осложненных и/или рецидивирующих ИМП, а также инфекций, вызванных бактериями с МЛУ. Таким образом, накопление новых научных данных о механизмах действия и резистентности у фосфомицина раскрывает больше потенциальных преимуществ его практического применения.
